小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
故事发生在市立里滨高中内，有原翼（西田望见 配音）是刚刚升上高中的校园新鲜人，曾经，身为棒球队队长的她对甲子园怀揣着无尽的希冀，但一场意外让她在心灰意冷之中放弃了梦想。如今的高中是一个没有棒球部的学校，虽然暗地里松了一口气，但有原翼同时还感到了小小的失望，难道棒球真的是她无法割舍的梦想吗？出生于棒球世家的傲娇大小姐东云龙（近藤玲奈 配音）、拥有魔鬼身材，个性温柔非常会照顾人的野崎夕姬（南早纪 配音）、个性活泼开朗的天然呆河北智惠（井上穗乃花 配音），在学校里，有原翼结识了这些对棒球充满了热情和兴趣的女孩子们。
