小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
故事发生在人类和魔物共存的城市林德·沃尔姆，格伦（土岐隼一 配音）是活跃在此的一名新人医生。对于自己的事业，格伦有着崇高的追求，虽然年纪轻轻的他并没有什么丰富的医疗经验，但他总是用自己的一片真心去对待手下的患者，无论这些患者有多么的“奇形怪状”。 在行医的过程中，格伦结交了许多好友——深深爱慕着格伦的半人马千金大小姐缇萨莉亚（布里德卡特·塞拉·惠美 配音）、拥有动人歌声爱财如命的人鱼姬露菈菈（藤井雪代 配音）、成熟美丽却举止怪异的服装设计师阿拉涅（嶋村侑 配音）和拥有巨大的权利和极小的声音的龙女斯卡蒂（种﨑敦美 配音）。
甘草奏（丰永利行 配音）拥有着极高的颜值，乍一看绝对是校园里校草级别的人物，然而，女生们对他的评价却是“有点恶心的变态”，这到底是怎么回事呢？原来，甘草奏有一个不为人知的的秘密，在他的大脑里经常会出现某些看上去不那么妙的选项，如果不执行这些选项，那么甘草奏的大脑就会产生惨无人道的剧痛，与此相比，执行选项后所获得的旁人怪异的眼光仿佛也没那么糟糕了。某日，一位名叫裘可拉（佐土原香织 配音）的女生从天而降意外出现在了甘草奏的身边，这是甘草奏的大脑里第一次出现和美好沾边的选项。裘可拉的到来改变了甘草奏的生命，开启了他充满了爆笑的日常。
本作讲述从小就被诅咒「只要碰触到东西就全都会死亡」的贵族少爷，以及唯一愿意陪伴且不时性骚扰他的女仆爱丽丝，两人虽两情相悦却不能触碰彼此的恋爱故事。
