小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
樱花飞舞的春天，前往学校途中的少女风浦可符香，发现在樱花树上吊的男子。匆忙之下将男子救下的她，却得到了“真死了怎么办？！”的奇怪质问。面对这名超消极男子，乐观的可符香提出了“上吊的人只是想增高”的无厘头解释，并以“桃色部长”的花名称呼这名男子。离开男子的风浦可符香来到教室，却发现刚刚见面的男子，正是学校来的新教师——糸色望。因汉字合起来是“绝望”而被学生称为“绝望老师”的望、口头禅是“绝望了！对xx的世界绝望了”。他与2年へ班32名学生的爆笑校园生活就此开始。
“韦驮天” × “魔族” × “人类”，世人无从知晓的禁断大逃杀现在开始——经过一番壮烈的战斗，以压倒性的速度与强大而自豪的战斗诸神“韦驮天”封印了导致世界毁灭的“魔族”，自那以后过了800年。如今，“那场战斗”不过是遥远神话当中的传说故事而已。从出生起一次都没有战斗过的“平稳世代的韦驮天们”享受着安逸的生活，此时不知何人让魔族从漫长的沉睡当中再度复活了——武力、智略、政治、阴谋，总之只要是能用上的东西不论什么都拿出来吧！无规则＆无限制的三方大逃杀现在开始！！
