小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
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因为家人工作的原因，原本生活在繁华大都市的鹤木阳渚（高尾奏音 配音）搬到了风景秀美的乡下，并且进入了那里的学校就读。并不适应室外作业的阳渚本想加入学校的手工社团，哪知道在误打误撞之下遇见了名为黑岩悠希（筱原侑 配音）的前辈，在前辈的威逼利诱之下，阳渚最终加入了悠希所在的海堤社。个性大大咧咧，运动神经极为发达的帆高夏海（川井田夏海 配音）、性格沉稳，尤其擅长烹饪的大野真（明坂聪美 配音），再加上一个非常习惯恶搞社员，思维过于活跃和跳跃的社长悠希，阳渚充满了欢笑和汗水的课后部活就此拉开了序幕。
马缔光也（樱井孝宏 配音）是一位性格非常内向的年轻人，总是无法很好的通过语言来传达自己的想法。可是这样的他偏偏进入了公司的第1营业部，每天的工作都让光也感到压力非常巨大。一天，光也意外的在大街上遇见了名为西冈正志（神谷浩史 配音）的男子，这个看似轻浮又油嘴滑舌的男人，竟然是辞典编辑部的一员。正志在光也的身上发现了校编辞典的天赋，于是邀请他加入编辑部，开始了对于辞典《大渡海》的校编，光也就此结识了对文字爱得深沉的荒木公平（金尾哲夫 配音）、将自己的一生都投注到了辞海中去的松本朋佑（麦人 配音）以及性格非常努力务实的佐佐木薰（榊原良子 配音）。
