清朝末年，江南小镇。容家大太太（归亚蕾 饰）知道自己丈夫在城里与一个叫嫣红的交际花同居，而且老爷似乎没有回家的打算。这一切都是因为大太太多年无所出。为了让老爷回家，她看上了佃农的女儿秀禾（周迅 饰），因秀禾有着一张和自己年轻时一模一样的脸，决定用她来挽回老爷的欢心，同时令容家有后。然而接下来的事情谁都始料不及。容家小叔（黄磊 饰）与秀禾相爱，而且有了交欢的事实。当秀禾有喜的时候全家都喜乐无比，直到更惊人的真相出现——原来老爷是没有生育能力的，此时秀禾的怀孕成了最大的讽刺。
这段故事背景设定在二十世纪二十年代的民国初期，充满了天灾人祸和兵乱，民众生活在苦不堪言的环境中。主人公杨逸（朱元冰 饰），一个体内隐藏着龙灵之力的小郎中，由于一场瘟疫事件而被卷入上海各个势力间的复杂争斗之中。在这些争斗中，杨逸结识了上海市市长莫森之女莫小渝（邢菲 饰），并与她展开了一段动人的爱情。然而，背后的黑手是杨逸的师叔多同，他追求“长生”的狂妄幻想驱使他不择手段，散播瘟疫，将人作为药材来炼制禁药，从中获取巨大利润。更甚的是，他不惜暗杀政要，挑拨各方军阀之间的矛盾，意图诱发更大的战乱。多同的最终目标是实现“六祸”，通过血祭众生来达成他个人长生的邪恶目的。他的计划不仅对杨逸和莫小渝构成了重大威胁，也对整个上海以及更广泛的地区稳定和民众生活带来了极大的危害。
山里姑娘陶九丹命运多舛，其父陶郎中给陈府小少爷治病时，遭二房游月娥陷害，被逼嫁女冲喜，为抗婚与老伴葬身火海。九丹青梅竹马的未婚夫赵建武，为救她滚落山崖，生死不明。九丹寻找建武途中昏倒，被孙母所救并强行将她许配给傻儿子占春，她几番逃跑不果，怀上孙家骨肉。建武为寻九丹误入盐帮，命运一次次阴错阳差地将这对苦命鸳鸯分开。占春妹妹文秀则爱上建武，展开一段神女有意、襄王无情的苦恋。这时，陈府老爷陈天阔因九丹长相酷似死去的恋人萧百合，而与她结下不解之缘。当九丹得知父母遇难真相后，往日恩人变成仇人，建武为报仇几经生死。占春死后，陈天阔为救身陷囹圄的九丹，顶着世俗和家族的压力，将她孤儿寡母强行迎娶进府，九丹终于有了命运的归宿。
山杏（李琳 饰）是一个淳朴善良的山里姑娘，爱上了扶贫干部玉生（王海地 饰），两人却因为现实种种而未能走到一起。之后，山杏嫁给了并不喜欢的大宝（张兆北 饰），并生下了他的孩子。日子就这样一天一天的过着，某一日，大宝患有精神病的二叔忽然现身，想要对孩子不利，大宝在冲动之下失手将二叔打死，自己亦疯了。山杏失去了一切，还不得不照顾整日里疯疯癫癫的大宝。小木匠将不堪忍受生活折磨的山杏带往了城里，两人住在同一屋檐下，可山杏发现小木匠其实有妻儿，她被骗了。为了维持生计，山杏来到工地打工，却始终逃不过被愚弄的命运。
