《小妖在人间》主要讲述一位网络小说作家，写着千篇一律的穿越小说。觉得自己前途渺茫，突然有一天，他突然被逆向思维触动，决定写作一部反穿越的小说…… 某日，妖界一众妖族忽感妖力突然衰减，四位年轻妖族成员，熊、狐、猴、龟被妖族族长唤至洞府。从牛马二长老口中，四妖得知一个惊人秘密。原来支撑妖界的界心被盗。如不迅速寻回，不但众妖无法继续修炼，妖界也将暴露于世间。届时不啻为妖界灭顶之灾。妖界挑选熊、狐、猴、龟四妖前往人间，寻找界心，拯救妖界……
正德十六年，武宗驾崩，朱厚熜即位，建元嘉靖。李言闻被封为太医院吏目。李言闻好友吴药师因治错小郡主的病，被关入牢中。吴药师临终托孤，将女儿吴斯语许配给李时珍。长大后李时珍进阳明书院学习，和荆王府世子朱成翊成为同学。朱成翊希望拉拢李时珍为自己所用，却被李时珍严词拒绝。朱成翊遂与李时珍成了死对头。
