赵天材和妻子甄美仁因一件小事草率离婚，于是与老板黄松宁、同事龙小培同样沦为大龄失婚男。黄松宇因婚外情被前妻抓个正着而离婚；龙小培与90后富二代的婚姻纯粹不靠谱，属于闪婚闪离一族。离婚后，因为孩子、生活、工作、事业，赵天材与前妻总发生剪不断理还乱的纠葛，在恢复“自由”中，赵天材偶遇大学校花毕婷，几番来往，毕婷对赵天材心生好感。甄美仁在遇到中学同学柳金后，生活也风生水起，屡屡与成功男士见面约会，却被柳金捉弄得不轻。家庭解体后，梦想新生活的赵、甄二人，在历经挫折后，终于意识到原配的好，于是，决定复婚。同为失婚男，黄松宇最终也明白了婚姻的奥秘在于包容与珍惜；屌丝男龙小培事业终于有所起色，用进账第一笔钱给初恋柳金买了求婚戒指。三个失婚男终于找到生活的方向。
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何天心容貌清秀可人，个性叛逆，热心助人，活泼可爱，天不怕地不怕。从父亲所留之医书里学到粗浅的耆黄之术，在民间有『小华陀』之称号。为学正统宫廷医术，决心乔装成男医士，进宫习医。好打抱不平的个性让她结识了假太监张哲三和皇帝朱历，三人一同经历了镇南王叛变和汪公公的迫害，每每都凭自己过人的机智和高超的针灸医术度过难关。平时与张哲三打打闹闹，丝毫不查自己对张哲三的爱意，直到张哲三保护自己而遭砍伤，这才让天心发现，两人早在不知不觉间互相爱慕。被知晓女儿身身分后，皇上屡次为自己解危，但心系张哲三的天心，只能将皇上当成好兄弟，因为那独一无二的爱情，已经给了张哲三。但张哲三却因阴错阳差没当上护卫，而转为太监，但没想到执刀从未失手的净身员刘一刀，当天因为天心配错了药，而头昏眼花，竟然一刀落下刺中张哲三的大腿而非命根子。幸亏刘一刀一时失手，但张哲三从此也成了假太监～小三子。在陪同天心回乡替穷苦民众免费诊疗后，渐对这平时古灵精怪的天心改观，甚至产生好感，屡次不顾性命也要守护天心。因镇南王事件戴罪立功，哲三恢复男儿身，成为御前带刀侍卫，因某次救了游湖溺水的水灵公主，令水灵公主芳心暗许。在得知皇上对天心的爱慕之意，自觉身分配不起天心，便将自身感情隐藏心底，却不知这样若即若离的态度，同时牵动着天心和水灵公主。在得知天心为女儿身的身分后，故意加以隐瞒。天心过人的机智和勇气，不但替皇上拢络了宫中人心，也使皇上逐渐为她倾心。当皇上发现张哲三对天心有情时，不顾太后反对，执意要立天心为后，而三人之间的关系渐渐起了微妙的变化……另一方面，汪公公发现皇上与因有天心、张哲三相助，在朝中势力逐渐巩固，因此便与镇南王密谋伪造天文凶象，企图逼皇上退位。羽翼未丰的皇上，能顾全天心、张哲三，并拿回实权吗？
清末民初，河北蔚县一支满载货物的骡队突遭“响马”打劫，货主被杀，货主外甥华惟臻负伤滞留在郭家镖局后，与郭家大小姐郭玉娴“冲喜”完婚,他凭着聪慧正直的秉性进入成记皮庄做了账房先生。华惟臻前往张家口经商后，与山西商界一霸恒泰永商号的少东家任伯驰结下仇怨，多亏德盛隆掌柜玉陇非鼎力相救，俩人义结金兰。华惟臻多方开拓筹资渠道，办起一条龙作坊，苦心经营“成记皮庄张家口分号”，终于在商界站稳了脚跟。眼红华惟臻家产的任伯驰暗地勾结成记皮庄少东家挤兑华惟臻，致使华惟臻近乎破产。为求更大发展，华惟臻跟随商队远走库伦，历经千难万险，最终历练成为享誉河北商道的商界典范。功成名就后的华惟臻一心造福乡里，倾其家财修筑张库公路，由此，一代晋商的豪情壮举在河北大地传唱....
正德十六年，武宗驾崩，朱厚熜即位，建元嘉靖。李言闻被封为太医院吏目。李言闻好友吴药师因治错小郡主的病，被关入牢中。吴药师临终托孤，将女儿吴斯语许配给李时珍。长大后李时珍进阳明书院学习，和荆王府世子朱成翊成为同学。朱成翊希望拉拢李时珍为自己所用，却被李时珍严词拒绝。朱成翊遂与李时珍成了死对头。
