赵天材和妻子甄美仁因一件小事草率离婚，于是与老板黄松宁、同事龙小培同样沦为大龄失婚男。黄松宇因婚外情被前妻抓个正着而离婚；龙小培与90后富二代的婚姻纯粹不靠谱，属于闪婚闪离一族。离婚后，因为孩子、生活、工作、事业，赵天材与前妻总发生剪不断理还乱的纠葛，在恢复“自由”中，赵天材偶遇大学校花毕婷，几番来往，毕婷对赵天材心生好感。甄美仁在遇到中学同学柳金后，生活也风生水起，屡屡与成功男士见面约会，却被柳金捉弄得不轻。家庭解体后，梦想新生活的赵、甄二人，在历经挫折后，终于意识到原配的好，于是，决定复婚。同为失婚男，黄松宇最终也明白了婚姻的奥秘在于包容与珍惜；屌丝男龙小培事业终于有所起色，用进账第一笔钱给初恋柳金买了求婚戒指。三个失婚男终于找到生活的方向。
正德十六年，武宗驾崩，朱厚熜即位，建元嘉靖。李言闻被封为太医院吏目。李言闻好友吴药师因治错小郡主的病，被关入牢中。吴药师临终托孤，将女儿吴斯语许配给李时珍。长大后李时珍进阳明书院学习，和荆王府世子朱成翊成为同学。朱成翊希望拉拢李时珍为自己所用，却被李时珍严词拒绝。朱成翊遂与李时珍成了死对头。
