电影讲述了天蛊门蛊师蓝左，于70年代初在苗疆逃亡时滚入未知山洞。多年后，在千年一遇的血月之夜，蓝左曾经的队友刘洪绑架了8名至阴女性炼“活人蛊”，企图复活上古时期的蚩尤，让血蛊门东山再起、扬名世界。就在此时，当年跳崖的蓝左，返老还童成“小鲜肉”重现人间，联手以苗医身份隐匿江湖的妻子蓝姨，高校叛逆学生妹蓝湘婷，与刘洪对决一场大虫师之异形大战，以阻止这场人间浩劫。
一次偶然中，颜飞（霍建华 饰）和雨晴（秦岚 饰）相遇了，郎才女貌的两人之间很快就产生了真挚的感情，然而，就在这个节骨眼上，颜飞家中突遭横祸，落得家破人亡的境地，为了不拖累雨晴，颜飞选择了默默消失，殊不知，自己的所作所为，给颜飞带来了巨大的痛苦和伤害。一晃眼一年过去，当颜飞再度出现在雨晴面前时，雨晴已经决定和自己的上司杨简结婚了。实际上，雨晴并不是特别喜欢杨简，只不过她的母亲身患绝症，为了完成母亲毕生的心愿，雨晴决定将自己的终身幸福暂时放在一边。就在两人的婚礼即将举行之际，雨晴发现杨简竟然一直都在背叛自己，痛苦的她该何去何从呢？
明朝后期，内忧外患。朝野之上皇储之争，边陲东南有海盗横行，西北有瓦剌崛起。锦衣卫周淮安虽对政治斗争毫无兴趣，但对东厂也是深恶痛绝，在师傅的劝阻下，他并未与东厂正面对抗。为保忠臣老英王唯一的儿子英观镇，他站到了东厂的对立面；后来，又为给老英王正名，成为打击东厂黑暗势力的第一反抗者；在经历了诸岛历险后，周淮安不仅提升了武功，成为受列岛势力尊敬的三十六岛岛主，也开阔了眼界，变成为国为民的侠之大者。而一路施展毒辣手段最终登上皇位的敬王——敬皇，在大权在握后，终于明白为君之道，为老英王平反，平定叛乱，并大胆打开“海禁”，使东南沿海商贸有序，海上丝绸之路初具规模，又在西北边境开市，让古丝绸之路得到了恢复。而周淮安此时辞官归隐，与金镶玉同行，前往西北去寻找在平乱之后重开龙门客栈的邱莫言。
