何天心容貌清秀可人，个性叛逆，热心助人，活泼可爱，天不怕地不怕。从父亲所留之医书里学到粗浅的耆黄之术，在民间有『小华陀』之称号。为学正统宫廷医术，决心乔装成男医士，进宫习医。好打抱不平的个性让她结识了假太监张哲三和皇帝朱历，三人一同经历了镇南王叛变和汪公公的迫害，每每都凭自己过人的机智和高超的针灸医术度过难关。平时与张哲三打打闹闹，丝毫不查自己对张哲三的爱意，直到张哲三保护自己而遭砍伤，这才让天心发现，两人早在不知不觉间互相爱慕。被知晓女儿身身分后，皇上屡次为自己解危，但心系张哲三的天心，只能将皇上当成好兄弟，因为那独一无二的爱情，已经给了张哲三。但张哲三却因阴错阳差没当上护卫，而转为太监，但没想到执刀从未失手的净身员刘一刀，当天因为天心配错了药，而头昏眼花，竟然一刀落下刺中张哲三的大腿而非命根子。幸亏刘一刀一时失手，但张哲三从此也成了假太监～小三子。在陪同天心回乡替穷苦民众免费诊疗后，渐对这平时古灵精怪的天心改观，甚至产生好感，屡次不顾性命也要守护天心。因镇南王事件戴罪立功，哲三恢复男儿身，成为御前带刀侍卫，因某次救了游湖溺水的水灵公主，令水灵公主芳心暗许。在得知皇上对天心的爱慕之意，自觉身分配不起天心，便将自身感情隐藏心底，却不知这样若即若离的态度，同时牵动着天心和水灵公主。在得知天心为女儿身的身分后，故意加以隐瞒。天心过人的机智和勇气，不但替皇上拢络了宫中人心，也使皇上逐渐为她倾心。当皇上发现张哲三对天心有情时，不顾太后反对，执意要立天心为后，而三人之间的关系渐渐起了微妙的变化……另一方面，汪公公发现皇上与因有天心、张哲三相助，在朝中势力逐渐巩固，因此便与镇南王密谋伪造天文凶象，企图逼皇上退位。羽翼未丰的皇上，能顾全天心、张哲三，并拿回实权吗？
一场意外让公主李静（颖儿 饰）结识了名为王英（刘恺威 饰）的男子，随着时间的推移，李静渐渐对王英情愫暗生。因为误伤李静，王英被打入大牢，李静苦苦哀求之下，王英才免于一死，被发配边疆。狐妖小唯（白冰 饰）因为违反了妖典律法而被关入了寒冰地狱，然而，她却心心念念着曾经的恋人。一番寻找之后，小唯发现王英正是她想要再续前缘的男子，然而，血月月食在即，小唯如果不能找到同源异心，就将魂飞魄散，因此，她不得不吸食血阳，唯此才能够保持人形。小唯创造了和王英相识的机会，随着时间的推移，两人之间渐渐产生了感情，就在此时，李静千里迢迢前来寻找王英，她将王英和小唯之间的亲密全部看在眼里。
《半妖倾城》是一部民国玄幻爱情剧，涵盖热血、感情、奇幻、偶像多种元素为一体，同时紧扣清末民初的大时代背景，以北京、天津、上海这三个颇具时代特色的城市，讲述了一场妖与人之间的旷世绝恋。
