百晓山庄”坐落于一片毒瘴密林中，数十年来都是一处神秘禁地。在山庄百晓夜宴到来之际，庄主（姜凯文 饰）竟然神秘失踪。死囚叶礼（管栎 饰）自告奋勇，联合大理寺捕快化乾坤（杨宇斌 饰）一同探案，二人以身入局，却意外掀开了山庄背后的遮天阴谋……
五个性格迥异的年轻人，在一处风景优美、依山傍水的风景区开了一间民宿客栈。他们各有各的经历，各有各的故事......一个被骗了钱不得不接手继续经营客栈的老板，一个整天吊儿郎当做事不靠谱的表弟，一个有事没事儿就直播、总是幻想美好爱情的前台，一对私奔到客栈做厨师和服务员、领了证却没有结婚的小情侣。这几个看似不靠谱的人，凑合着组合到一起，面对着房东逼债、工资不到位、生活不如意等种种压力，不得不打起精神经营客栈，以图赚到钱后马上撤。而在此过程中，形形色色的客人带着各自的故事住进了客栈，他们的到来不仅带来了经济效益，同时也给客栈中的每一个人带来了前所未有的人生感悟。随着时间的推移，这几个年轻人发现各自身上都发生了微妙的变化，他们决定把这家客栈一直经营下去。
上世纪70年代，因哑巴的缺陷而一直打光棍的佟林在家门口捡到一个女婴，虽不能言语但天性善良的他收养了女婴，并给女婴起名“阿美”。因为阿美，佟林受下乡返城没有工作着落的妹妹佟燕的挤兑，将工作和房子都让了出去，自己则带着阿美外出租房，并以收破烂为生，靠着微薄的收入独自抚养阿美。父女俩每天最欢乐的时光，是佟林为阿美弹奏那些收来的旧乐器，阿美每每都兴奋地手舞足蹈，这也是佟林最开心的时刻。中考时，老师劝说阿美报考音乐附中，但是因高额的学费，阿美不忍再给父亲增加负担而拒绝了老师；佟林得知后，一心为了阿美的前途考虑，替阿美做主报了名，自己则又偷偷地多打了几份工。当阿美学有成就时，佟林却因为成年累月的劳作而罹患了癌症，阿美怀着深深的感恩之情为父亲佟林唱起了《酒干倘卖无》
九九（王茜华 饰）的丈夫在一场意外中不幸丧命，肇事者被关进了监狱，留下了一个年幼的孩子无人照拂。九九不忍看到孩子就此成为孤儿，于是力排众议收留了他。高大全（沈航 饰）是九九青梅竹马的好友，一直以来，他都默默的爱慕着九九，但高大全选择将这份感情深深的埋藏在心底，默默的守护和帮助着九九。眼看着九九再度孤身一人，高大全终于坦白了自己的感情，可这段姻缘却遭到了高大全家人的强烈反对。与此同时，误打误撞之下被九九帮助过的林老师（吴军忱 饰）也对九九颇为关心，夹在两个男人之间，九九成为了村头巷尾议论的对象。
正德十六年，武宗驾崩，朱厚熜即位，建元嘉靖。李言闻被封为太医院吏目。李言闻好友吴药师因治错小郡主的病，被关入牢中。吴药师临终托孤，将女儿吴斯语许配给李时珍。长大后李时珍进阳明书院学习，和荆王府世子朱成翊成为同学。朱成翊希望拉拢李时珍为自己所用，却被李时珍严词拒绝。朱成翊遂与李时珍成了死对头。
