这段故事背景设定在二十世纪二十年代的民国初期，充满了天灾人祸和兵乱，民众生活在苦不堪言的环境中。主人公杨逸（朱元冰 饰），一个体内隐藏着龙灵之力的小郎中，由于一场瘟疫事件而被卷入上海各个势力间的复杂争斗之中。在这些争斗中，杨逸结识了上海市市长莫森之女莫小渝（邢菲 饰），并与她展开了一段动人的爱情。然而，背后的黑手是杨逸的师叔多同，他追求“长生”的狂妄幻想驱使他不择手段，散播瘟疫，将人作为药材来炼制禁药，从中获取巨大利润。更甚的是，他不惜暗杀政要，挑拨各方军阀之间的矛盾，意图诱发更大的战乱。多同的最终目标是实现“六祸”，通过血祭众生来达成他个人长生的邪恶目的。他的计划不仅对杨逸和莫小渝构成了重大威胁，也对整个上海以及更广泛的地区稳定和民众生活带来了极大的危害。
1941年，古老而磨难重重的中国大地上，震惊世界的百团大战刚刚落下帷幕，丧心病狂的侵略者便迅速掀起大规模扫荡。一时间风声鹤唳，中华民族到了生死存亡的关键时刻。为应对敌人冷血无情的攻势，我方高层决定开展“天狼星计划”，八路军独立团团长李银龙（李成儒 饰）任主要负责人。民族大义当前，无论是共产党还是国民党抑或是社会各阶层身怀绝技和一腔热血的人士均被招贤吸纳进来：国民党行动队队长廖武（刘恩佑 饰）、独立团女战士陈秋雪（周知 饰）和王春梅（朱子岩 饰）、江湖女侠乌青青（杨婧琳 饰）、青龙帮女帮主李红菱（冀贞贞 饰）、物理学高材生程青红（马妍婷 饰）等人相继加入，与侵华日军驻天津司令部将军德川幸之助（孙亦沐 饰）为首的侵略者展开艰苦卓绝的战争……
电影《七十二家房客》轰动一时，著名粤剧演员文觉非在电影里扮演的大反派“太子炳”深入民心，其余的经典角色如“三六九”等也脍炙人口，里面的一些台词更成为广东地区的流行俗语。而周星驰也在他的作品《功夫》里对《七十二家房客》的主场景和主要角色进行了艺术加工，向这部经典影片致敬。新改编的《七十二家房客》主要讲述解放前40年代里广州西关一栋三层楼的大杂院里，“包租公”太子炳、“包租婆”八姑和七十多家房客交织所发生的许多妙趣横生、让人忍俊不禁又发人深省的故事。
