巍巍康熙王朝即将落下帷幕，皇位的归属引来诸位皇子的明争暗斗，偌大皇宫之中，一派祥和的外表下杀机四伏，凶相迭出。恰在此时，一个本该在21世纪过着平凡生活的少女洛晴川（杨幂 饰）意外穿越到了这个波谲云诡的时代，她是一名考古系的学生，对历史有着浓厚的兴趣。在这里，她凭借丰富的史学知识在皇宫中博得一席之地，也结识了早在历史书籍上便已熟悉的胤禛（何晟铭 饰）、胤禩（冯绍峰 饰）等阿哥，在交往中更与他们产生了感情。在夺嗣之争中，晴川见识到了宫廷勾心斗角之惨烈，也亲眼见证了与史书所载不一样的历史。
正德十六年，武宗驾崩，朱厚熜即位，建元嘉靖。李言闻被封为太医院吏目。李言闻好友吴药师因治错小郡主的病，被关入牢中。吴药师临终托孤，将女儿吴斯语许配给李时珍。长大后李时珍进阳明书院学习，和荆王府世子朱成翊成为同学。朱成翊希望拉拢李时珍为自己所用，却被李时珍严词拒绝。朱成翊遂与李时珍成了死对头。
