小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
为求仙药线索，一行人抵达统治岛屿的怪物"天仙"之居城。欲从岛屿生还，死囚与处刑人已不得不携手合作。与此同时，幕府以"山田浅卫门殊现"为首，下令增派人员登陆神仙乡。其中竟可见与画眉丸素有渊源的石隐众之身影。正当画眉丸等人欲尽快寻得仙药逃离孤岛之际，天仙们却拦住了他们的去路——围绕仙药的争夺，即将迎来"人类"与"天仙"的全面对决——！！
故事发生在大名鼎鼎的绫薙学园之中，这里是孕育音乐艺能界新星的温床。在所有学科之中，“音乐学科”位居金字塔的上层，而由三年级顶级生所组成的“华樱会”更是学生们可望不可及的神圣存在，传说，被华樱会的首领凤树（诹访部顺一 配音）所选中的人，将会接收他的“特别指导”，送往无可估量的前途。初来乍到的新人星谷悠太（花江夏树 配音）、容易害羞怯场的那雪透（小野贤章 配音）、资质优异却容易冲动的月皇海斗（朗斯贝里·亚瑟 配音）、沉默寡言容易被人误解的天花寺翔（细谷佳正 配音）、心地善良外冷内热的空闲愁（前野智昭 配音），他们虽然拥有着无限的潜力，却因为各自的种种而成为了落选者，凤树的出现改变了他们的命运。
