小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
这里是，“人”“神”“魔”各种族混杂的神秘世界密斯塔尔希亚。世界免于巴哈姆特复活引发的崩坏，在那之后过了10年——新的“人”之王袭击“神”之神殿，攻陷“魔”之国度。从濒临毁灭的状况得到复兴以及更进一步的发展，王都为“人”带来了财富。作为王都复兴的食粮而沦为奴隶的“魔”，以及随着信仰心的消失而失去力量的“神”。在逐渐失去均衡的世界中，“人”“神”“魔”各自的正义相互交错……
日本东北地区的某座深山里，国中生小町在一间祭拜熊的神社中，担任巫女的重责大任。有一天，小町对监护人，也就是名为那津的熊说：“我想去念都市的高中。”为了能够让不经世事的小町，拥有在都市中生活的基本能力，那津展开了一连串的试炼，要求小町通过考验。
