这段故事背景设定在二十世纪二十年代的民国初期，充满了天灾人祸和兵乱，民众生活在苦不堪言的环境中。主人公杨逸（朱元冰 饰），一个体内隐藏着龙灵之力的小郎中，由于一场瘟疫事件而被卷入上海各个势力间的复杂争斗之中。在这些争斗中，杨逸结识了上海市市长莫森之女莫小渝（邢菲 饰），并与她展开了一段动人的爱情。然而，背后的黑手是杨逸的师叔多同，他追求“长生”的狂妄幻想驱使他不择手段，散播瘟疫，将人作为药材来炼制禁药，从中获取巨大利润。更甚的是，他不惜暗杀政要，挑拨各方军阀之间的矛盾，意图诱发更大的战乱。多同的最终目标是实现“六祸”，通过血祭众生来达成他个人长生的邪恶目的。他的计划不仅对杨逸和莫小渝构成了重大威胁，也对整个上海以及更广泛的地区稳定和民众生活带来了极大的危害。
深夜，大火，奔涌肆虐的地下之火，无情地吞噬着井下的矿工……救护车警笛声声，溪平不眠，溪平煤矿发生了瓦斯爆炸的惨案，但这起惊天大案却不知为什么在社会中竟无声无息、不为人知、没有一丝一毫的披露……某报著名记者迟立强、杨茗莉应邀为溪平煤矿撰写报告文学，职业的敏感使他们捕捉到溪平煤矿所谓先进达标企业的背后，存在违反安全操作规程，暗地里与矿工签定生死合同的不法内幕。而恰在此时，迟立强的前妻俞静在采访北山矿返城的途中突然意外死亡……
在一个黯淡的日子里，年仅5岁的小女孩晏阳（蒋依依 饰）被母亲徐丽然（王琳 饰）遗弃在孤儿院的门口，从此开始了她坎坷的人生。几经辗转，晏阳被卖煎饼的吴婶（萨日娜 饰）收留，但是受尽了养父（李成儒 饰）和哥哥的欺负。好不容易找到了亲生母亲，结果发现母亲已经有了自己的家庭。时光荏苒，晏阳（姚芊羽 饰）已出落成亭亭玉立的大姑娘。恋情的受阻以及家庭的原因让她前往母亲居住的城市寻找生机，并在此邂逅了童年时曾遇到过的杨文榜（黄海波 饰）。 命运的不公让这个女孩承受了太多的磨难，但是她从不低头服输，反而以无邪的笑容驱散着黑暗，温暖每一个人的心
十年前，苏家因巫蛊案满门蒙冤，长女苏昭雪侥幸逃生。为寻找失散的妹妹并查清真相，她女扮男装，闯入京城。因缘际会下，她与被卷入案中的御史方济联手，以钦差身份前往晋州探查。两人抽丝剥茧，发现地方官借巫蛊之名贩卖私盐的阴谋，更牵扯出苏家旧案的线索。随着调查深入，幕后黑手也就是当朝国师逐渐浮出水面，其阴谋直指皇权。苏昭雪与方济历经生死，最终在朝堂之上揭露惊天真相，为家族与无数冤魂昭雪，并携手归隐。
