孟府嫡女孟菱歌前世惨死庶妹孟环燕刀下，重生后与孟环燕双双回到赐婚日。孟环燕抢嫁寒门状元关意桉，妄图享荣华；孟菱歌则坦然嫁给世人眼中痴傻的安顺王世子温止陌。大婚之后，孟菱歌凭智慧化解王府危机，执掌管家权，更救下神医苏乐颜，查出温止陌是遭人下毒致心智不全。她一边温柔守护夫君，一边揭穿庶妹下毒阴谋，联手反击觊觎世子位的庶子温可昊。寒山寺风波后，温止陌毒素尽除、恢复神智，两人揭开幼时结缘的前缘。
肥猫（郑则仕 饰）在妈妈（鲍起静 饰）撤手人寰后，遵照遗嘱去寻找早年被母亲遗弃的弟妹，茫茫人海，寻亲之路如大海捞针一般。几经寻览，他找到了己经是某医院副院长的二弟华世杰（关礼杰 饰），华仔自视清高，对突然造访的大哥产生本能的提防之心。他拒绝与大哥相认，但肥猫天性的忠厚憨直令华仔原本冷冰冰的家凭添了几分温暖。华仔平日里因自恃才高，家庭关系处理的相当糟糕，肥猫则成了化解矛盾的润滑剂。随后，他又找到了已成律师的三妹高婉容（李可妮 饰），婉容也和二哥一样，一开始摆出拒绝态度，到是小女儿烟儿（刘梦珂 饰）对这个突然出现的舅舅产生了莫名的好感.....
清咸丰年间，山西祁县大东家乔致广因生意惨败病重身亡，股东们纷纷上门讨债，家族内部暗流涌动，伺机瓜分家产。危机之下，大太太（娟子 饰）急传在外考取功名的二少爷乔致庸（陈建斌 饰）回家出任新的大东家，并让他斩断与其青梅竹马的江雪瑛（马伊俐 饰）任何联系，迎娶“山西第一抠”之女陆玉菡（蒋勤勤 饰）。乔致庸生性顽劣，根本不想接手生意，但面对族人的跪求，考虑到乔家未来的兴衰勉强就范。穷秀才孙茂才（倪大宏 饰）自觉满腹经纶，见乔家有难自荐上门帮忙，成了乔致庸的军师。上任伊始，乔致庸一行首先赶往包头乔家分号，大刀阔斧地进行了人事调整，他任人为贤的做法很快赢得了众商家的尊崇。从此，一代奇商乔致庸开始了他数十年的风雨历程......
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正德十六年，武宗驾崩，朱厚熜即位，建元嘉靖。李言闻被封为太医院吏目。李言闻好友吴药师因治错小郡主的病，被关入牢中。吴药师临终托孤，将女儿吴斯语许配给李时珍。长大后李时珍进阳明书院学习，和荆王府世子朱成翊成为同学。朱成翊希望拉拢李时珍为自己所用，却被李时珍严词拒绝。朱成翊遂与李时珍成了死对头。
