这段故事背景设定在二十世纪二十年代的民国初期，充满了天灾人祸和兵乱，民众生活在苦不堪言的环境中。主人公杨逸（朱元冰 饰），一个体内隐藏着龙灵之力的小郎中，由于一场瘟疫事件而被卷入上海各个势力间的复杂争斗之中。在这些争斗中，杨逸结识了上海市市长莫森之女莫小渝（邢菲 饰），并与她展开了一段动人的爱情。然而，背后的黑手是杨逸的师叔多同，他追求“长生”的狂妄幻想驱使他不择手段，散播瘟疫，将人作为药材来炼制禁药，从中获取巨大利润。更甚的是，他不惜暗杀政要，挑拨各方军阀之间的矛盾，意图诱发更大的战乱。多同的最终目标是实现“六祸”，通过血祭众生来达成他个人长生的邪恶目的。他的计划不仅对杨逸和莫小渝构成了重大威胁，也对整个上海以及更广泛的地区稳定和民众生活带来了极大的危害。
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百晓山庄”坐落于一片毒瘴密林中，数十年来都是一处神秘禁地。在山庄百晓夜宴到来之际，庄主（姜凯文 饰）竟然神秘失踪。死囚叶礼（管栎 饰）自告奋勇，联合大理寺捕快化乾坤（杨宇斌 饰）一同探案，二人以身入局，却意外掀开了山庄背后的遮天阴谋……
巫月族医女阿昭（曾宥臻 饰）身为神女后人却不知情，偶遇并爱上蒲罗国君应都（范晓东 饰），却目睹他屠戮族人与至亲。可回溯时间的风舞镯让两人经历三世轮回，阿昭最终查清所有真相，对抗天道对神女的禁情枷锁，成功破除宿命，与应都终成眷属。
白寒（神兽谛听）的灵骨被偷了，失去了灵骨就失去了法力，白寒立即赶往人间寻找灵骨，却不料灵骨已被沉浮轩（茶馆）的小掌柜陆长生制成了麻将。 白寒使出浑身解数，也没能将灵骨恢复。无奈，他只好留在陆长生身边，寻找拿回灵骨的办法。此时，饕餮少女吴小桃因为吞掉琉球岛，消化不良吐不出来了，来到麻将馆寻求白寒帮助。白寒因为失去法力，取不出吴小桃体内的琉球岛，吴小桃只好留下等待白寒回复法力。于是，三人成立了一个特别的组合，利用灵骨麻将牌不同 组合的不同法术，专门解决神秘事件。 缠绕在镜子里的神秘灵气、化成人形的食神舌头、嗜血结果的长生树……生死考验的同时，又笑料百出。三人的感情也因为种种波折，不断加深，形成了羁绊。 可三人渐渐也意识到，种种古怪事件的背后，似乎有一只无形的手操纵着。三人揪出了 幕后黑手，用自身的正义战胜了邪恶。陆长生在最终的决战中牺牲……
